Khoảng năm 93-94, với sự giúp đỡ của nhạc sĩ Bảo Phúc và nhạc sĩ - tay guitar bass nổi tiếng Lý Được, Phương Thanh được giới thiệu vào những vũ trường nổi tiếng trong thành phố như Phương Đông, Queen Bee,... để biểu diễn. Trong thời gian này, Phương Thanh cũng tham gia vào tam ca Sao Đêm cùng Nguyên Lộc và Quốc Hưng. Một thời gian sau, Phương Thanh được Minh Thuận giới thiệu vào hát cho Nhà hát Hòa Bình.
Nhưng cơ hội thật sự để cô được biết đến đó là ca khúc "Xa rồi mùa đông" của nhạc sĩ Nguyễn Nam. Thời điểm ấy, nhạc sĩ Nguyễn Nam đang là biên tập viên chương trình ca nhạc trên Đài Truyền hình Thành phố Hồ Chí Minh. Ông có ý định tìm một ca sĩ thể hiện ca khúc của ông. Trong một cuộc trò chuyện, nhạc sĩ Nguyễn Nam đã nhờ nhạc sĩ Mạnh Trinh tìm giúp "một con bé ca sĩ có thể hát tới nốt mí". Và Phương Thanh đã được lựa chọn.
Dấu ấn tiếp theo để ghi đậm tên tuổi của Phương Thanh vào lòng khán giả đó là ca khúc "Giã từ dĩ vãng" của nhạc sĩ Nguyễn Đức Trung trong bộ phim truyền hình nhiều tập cùng tên. Bằng giọng hát khàn buồn gần như bản năng, Phương Thanh chinh phục trái tim người nghe bằng chất thật trong giọng hát và cảm xúc của cô. Bộ phim thành công còn ca khúc cũng vượt qua khỏi khuôn khổ một ca khúc nhạc phim để trở thành một ca khúc được ưa chuộng trong suốt nhiều năm liền và đưa tên tuổi Phương Thanh vào hàng ngũ những ca sĩ được yêu thích nhất vào thời điểm rất tinh mơ của nhạc nhẹ hiện đại Việt Nam.
1997-2007
Năm 1997, cùng với sự xuất hiện và phát triển mạnh mẽ của thương hiệu Làn Sóng Xanh, một trong những bảng xếp hạng âm nhạc do Đài tiếng nói Nhân dân Thành phố Hồ Chí Minh thực hiện, nền âm nhạc Việt Nam chứng kiến sự lột xác hoàn toàn cùng sự xuất hiện của dàn sao Thanh Lam, Hồng Nhung, Mỹ Linh ở phía Bắc và Lam Trường, Phương Thanh ở phía Nam.
Phương Thanh giờ đây không những được biết đến như một ca sĩ thuộc hàng gạo cội mà còn là một diễn viên điện ảnh và một diễn viên cải lương. Cô đã tham gia vào những vai phụ trong các bộ phim điện ảnh Đẻ mướn, Khi đàn ông có bầu, Hồn Trương Ba, da hàng thịt, Nụ hôn thần chết, Đẹp từng centimet, Giải cứu thần chết,... Đặc biệt với vai diễn thầy bói trong bộ phim Nụ hôn thần chết của đạo diễn Nguyễn Quang Dũng, Phương Thanh đã đoạt được giải thưởng Cánh diều vàng cho hạng mục diễn viên phụ xuất sắc.
Với nghệ thuật cải lương, Phương Thanh đã tham gia và hát cổ nhạc trong một số vở như Kim Vân Kiều, Chiếc áo thiên nga và Lan và Điệp.
